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TREMORE ESSENZIALE

Il tremore essenziale è una sindrome ad etiologia sconosciuta caratterizzata da tremore posturale e cinetico interessante gli arti superiori e, più raramente testa, labbra, faccia e voce, talvolta associato a disturbi dell'andatura e dell'equilibrio. Il tremore può aggravarsi sotto l'effetto di emozioni, affaticamento, febbre, mentre recede durante il rilassamento delle parti del corpo coinvolte dal tremore stesso e durante il sonno. Il tono muscolare e i riflessi sono normali. Bradicinesia e rigidità sono assenti.
La terapia medica si avvale di farmaci betabloccanti, anticonvulsivanti, antipsicotici, antidepressivi. Nei non-responders e nei casi più severi si ricorre a terapie neurochirurgiche, cosiddette funzionali, quali la talamotomia stereotassica e la Deep Brain Stimulation (DBS).
La trans-cranial MRgFUS (ExAblate 4000 di Insightec) con speciale trasduttore a casco, integrata ad un'unità di RM GE 1,5 o 3 T, consente la accurata focalizzazione del fascio di energia acustica nel nucleo-bersaglio del talamo senza danno per i tessuti circostanti, la pianificazione automatica della terapia con UF (sonicazioni), il monitoraggio in tempo reale dell'ablazione mediante termometria RM e il controllo della necrosi della lesione alla fine del trattamento.
La trans-cranial tcMRgFUS (Exablate 4000- Insightec) può superare l'invasività e il rischio di infezione ed emorragia della chirurgia, realizzando una talamotomia con termoablazione mirata del nucleo ventrale intermedio con FUS.
Riduzione o scomparsa del tremore, riduzione dei farmaci in un follow up di 12 mesi con conseguente miglioramento della disabilità e della qualità di vita sono stati ottenuti in studi pilota con accettabili effetti collaterali.

TREMORE DOMINANTE DA PARKINSON

I pazienti con tremore dominante da Malattia di Parkinson mostrano tremore con una relativamente lieve bradicinesia e rigidità. A seguito della progressione della malattia, il tremore rimane come il più evidente sintomo clinico insieme ad una lieve bradicinesia, rigidità e assenza di instabilità posturale.
Exablate 4000 Neuro utilizza ultrasuoni focalizzati ad alta intensità guidati dalla RM per trattare pazienti con tremore dominante da Malattia di Parkinson refrattario ai farmaci. Ultrasuoni focalizzati vengono somministrati attraverso il cranio del paziente senza alcuna incisione per riscaldare e distruggere il tessuto target interno al talamo.
Inizialmente bassa energia viene rilasciata per permettere l’identificazione del target attraverso un feedback fisiologico del paziente. Ciò permette di effettuare eventuali modifiche prima di rendere la lesione permanente. Successivamente, ultrasuoni ad alta energia vengono focalizzati per termoablare il tessuto target. I pazienti generalmente mostrano un miglioramento immediato del tremore.

DOLORE NEUROGENICO

Il dolore neurogeno può essere causato da patologie di qualunque natura (traumatica, infiammatoria, degenerativa, neoplastica, vasculopatica) che coinvolgono direttamente le vie di trasmissione del dolore, nei nervi periferici, nel midollo spinale o nell'encefalo. Quindi, il segnale del dolore neurogeno non viene generato a livello dei recettori ma nelle vie dolorifiche.

Il dolore neurogeno può essere parossistico come nella nevralgia trigeminale o costante come nel danno traumatico del nervo, nella neuropatia diabetica, nell'herpes zoster, in alcune patologie della colonna vertebrale e del midollo, nella sclerosi multipla o negli esiti di ictus cerebrale.

La terapia si basa sulla rimozione delle cause (per esempio: cura adeguata del diabete, interventi chirurgici di rimozione di compressioni, ecc.) o sulla rimozione del dolore in sé con farmaci antiepilettici nei dolori parossistici, a scossa elettrica o fitte improvvise o con farmaci antidepressivi nei dolori costanti e nelle disestesie.

Nei non-responders e nei casi più severi si ricorre a terapie neurochirurgiche, cosiddette funzionali, quali la talamotomia stereotassica e la Deep Brain Stimulation (DBS).

La trans-cranial MRgFUS (ExAblate 4000 di Insightec) con speciale trasduttore a casco, integrata ad un'unità di RM GE 1,5 o 3 T, consente la accurata focalizzazione del fascio di energia acustica nel nucleo-bersaglio del talamo senza danno per i tessuti circostanti, la pianificazione automatica della terapia con UF (sonicazioni), il monitoraggio in tempo reale dell'ablazione mediante termometria RM e il controllo della necrosi della lesione alla fine del trattamento.
La trans-cranial tcMRgFUS (Exablate 4000- Insightec) può superare l'invasività e il rischio di infezione ed emorragia della chirurgia, realizzando una talamotomia con termoablazione del nucleo centro-laterale con UF con energia acustica.
I risultati ottenuti di ricerca clinica sono promettenti in termini di accuratezza topografica della termoablazione e rispetto dei tessuti circostanti al target valutati con RM, di remissione o significativa riduzione del dolore. Manifestazioni somato-sensoriali e vestibolari durante il trattamento e possibili controllate complicanze confermano la nuatua di lavoro in progresso.

DRUG DELIVERY

Terapia focale farmacologica o genica (Drug Delivery)

Focused UltraSound (FUS) & Temperature Sensitive Liposomes (TSLs) o Low Temperature Sensitive Liposomes (LTSLs)
Una terapia farmacologica o genica focale può essere realizzata con liposomi circolanti nel sangue, resi sensibili all'ipertermia (TSLs o LTSLs) indotta da sorgenti esterne di calore (Laser, Microwaves, ma anche FUS, FUS pulsati).
Questi speciali liposomi sono costituiti in modo che il calore indotto dall'energia acustica li rende più permeabili e, quindi, capaci di rilasciare farmaci o geni, da essi stessi veicolati specificatamente nell'organo bersaglio. L'ipertermia localizzata e l'impiego di TSLs ha dimostrato di migliorare il trattamento di tumori con metotrexate, cisplatino, doxorubicina in studi preclinici animali.
Recenti esperienze in vitro e in vivo hanno mostrato che la combinazione di FUS pulsati (perciò non invasivi, né distruttivi in quanto non termoablativi) e di LTSLs incrementa l'azione antitumorale della doxorubicina.

Termoablazione & Chemioterapia
Studi preclinici indicano una potenziale sinergia tra termoablazione con FUS e chemioterapia nella terapia focale dei tumori solidi. Infatti, si ritiene che gli effetti termici e non termici indotti dagli FUS sulle cellule neoplastiche alla periferia della regione trattata con termoablazione rendano più efficace l'azione antitumorale dei chemioterapici.

Sonoporation
Il bioeffetto non termico degli FUS, con o senza UCAs (Ultrasound Contrast Agents), detto della cavitazione "inerziale" (collasso delle microbolle), induce la formazione di "pori" nelle membrane cellulari delle singole cellule ("sonoporation") determinandone la permeabilità a farmaci e geni.
Esistono promettenti esperienze precliniche di terapie geniche con FUS pulsati e UCAs basate su questo meccanismo.

SonoDynamic Therapy (SDT)
La SDT è basata sulla sinergia tra l'azione di farmaci sonosensibilizzanti specificatamente assorbiti nelle cellule tumorali e quella dell'energia acustica degli US focalizzati. Questa sinergia causa un effetto citotossico e, quindi, antitumorale.

Permeabilità della barriera emato-encefalica
La disponibilità sperimentale, di uno speciale e dedicato trasduttore phased array extracranico conformato a casco ( ExAblate 4000 InSightec) con sistema di raffreddamento della teca cranica, la capacità di rifocalizzare il fascio di US che ha attraversato la teca cranica in strutture mirate del SNC con appositi algoritmi applicati al trasduttore phased array previa valutazione di spessore e densità punto per punto della teca cranica mediante CT, l'impiego di microbolle (del tipo mezzi di contrasto per ecografia) che, agendo come nuclei di cavitazione, accentuano l'erogazione focale dell'energia acustica, l'impiego di FUS pulsati consente che, senza craniotomia, gli FUS pulsati e le microbolle inducano ("con il fenomeno della cavitazione "stabile" o "non inerziale") uno stress meccanico dirompente la forza dei legami tra le cellule endoteliali dei capillari cerebrali aumentandone la permeabilità e, quindi, determinando un'apertura selettiva e transitoria della barriera emato-encefalica senza danneggiamento del tessuto nervoso circostante.
Ciò consentirebbe di realizzare una terapia focale farmacologica con molecole ad alto peso molecolare (chemioterapici, geni) in specifiche aree patologiche del cervello altrimenti non fattibile.